Pulmoner hipertansiyon patoloji ve patobiyolojisi ile ilişkili konular

Tuder, Rubin M.; Archer, Stephen L.; Dorfmüller, Peter; Erzurum, Serpil C.; Guignabert, Christophe; Michelakis, Evangelos; Rabinovitch, Marlene; Schermuly, Ralph; Stenmark, Kurt R.; Morrell, Nicholas W.

Rubin M. Tuder¹, Stephen L. Archer², Peter Dorfmüller³, Serpil C. Erzurum⁴, Christophe Guignabert⁵, Evangelos Michelakis⁶, Marlene Rabinovitch⁷, Ralph Schermuly⁸, Kurt R. Stenmark⁹, Nicholas W. Morrell¹⁰

¹Kolorado Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıp Bölümü, Translasyonel Akciğer Araştırma Programı, Aurora, Kolorado, ABD
²Queen’s Üniversitesi, Tıp Bölümü, Kingston, Ontario, Kanada
³Paris-Sud Üniversitesi, Marie Lannelongue Hastanesi, Patoloji Bölümü, Le Plessis-Robinson, Fransa
⁴Lerner Araştırma Enstitüsü ve Solunum Enstitüsü, Cleveland Kliniği, Cleveland, Ohio, ABD
⁵INSERM UMR 999, LabEx LERMIT, Paris-Sud Tıp Fakültesi ve Marie Lannelongue Hastanesi, Kremlin-Bicêtre, Fransa
⁶Alberta Üniversitesi Tıp Fakültesi, Edmonton, Alberta, Kanada
⁷Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyovasküler Enstitüsü ve Çocuk Hastalıkları Bölümü, Vera Moulton Wall Pulmoner Damar Hastalıkları Merkezi, Tanford, Kaliforniya, ABD
⁸Giessen Üniversitesi ve Marburg Akciğer Merkezi, Kardiyopulmoner Sistemi (Excellence Cluster) Alman Akciğer Merkezi, Giessen, Almanya
⁹Kolorado Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hastalıkları Bölümü, Kardiyovasküler Pulmoner Laboratuvarı, Aurora, Kolorado, ABD
¹⁰Cambridge Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıp Bölümü, Cambridge, İngiltere

Pulmoner hipertansiyon (PH) patobiyolojisi ile ilgili bilgiler hızla artmaya devam etmektedir. Ancak, hastalığın farklı formlarında altta yatan pulmoner arter ve venlerdeki patolojik değişikliklerin anlaşılmasında temel boşluklar varlığını sürdürmektedir. PH primer olarak arterleri etkiliyor olsa da önemli bir varlık olarak venöz hastalık artan şekilde tespit edilmektedir. Dahası, PH’da prognoz, pulmoner arter basınçlarından ziyade büyük ölçüde sağ ventrikül durumu ile belirlenmektedir. PH’da vazospazm rol oynasa da PH’nun tıkayıcı bir akciğer panvaskülopatisi olduğu artan şekilde açıklık kazanmıştır. Bozulmuş metabolizma ve mitokondriyal yapı, inflamasyon ve büyüme faktörlerinin disregülasyonu proliferatif, apoptozise dirençli bir duruma yol açmaktadır. Bu bozukluklar edinilmiş, kemik morfogenetik protein reseptör-2 veya aktivin benzeri kinaz-1 mutasyonlarının sonucu olarak genetik ya da epigenetik kalıtımla (süperoksid dismutaz-2 gibi genlerde epigenetik susma sonucu) olabilir. PH’da patobiyolojinin nasıl bazı hastalarda ciddi bazılarında ise hafif hastalık seyrine yol açtığının daha iyi anlaşılması için artan bir gereklilik mevcuttur. Sağ ventrikül miyositlerinde ve pulmoner vasküler hücrelerdeki edinilmiş mitokondriyal matabolizma bozukluklarının olası rolünün tespiti yeni terapötik yaklaşımların, tanısal yöntemlerin ve biyobelirteçlerin önünü açmaktadır. Son olarak, PH’nun başlangıcında ve devamında pulmoner inflamasyonun rolünün ayırımı pulmoner vasküler yeniden şekillenme ile karmaşık fakat yeni tanı ve tedavi yöntemlerine yol gösterici bir ilişkiyi ortaya koymuştur. Yeni gelişen yaklaşımlar da aynı zamanda kemik iliği, dolaşımdaki progenitör hücreler ve mikroribonükleik asitler dahil PH patobiyolojisi ile ilişkilidir. PH’nun genetik temeli ve hücresel ve patogenetik bağlantılar arasındaki ilişkiye devam eden ilgi hastalığın anlaşılmasını arttıracaktır. (J Am Coll Cardiol 2013;62: D4–12) ª 2013 by the American College of Cardiology Foundation.

Anahtar Kelimeler:

Relevant issues in the pathology and pathobiology of pulmonary hypertension

¹University of Colorado School of Medicine, Department of Medicine, Translational Lung Research Program, Aurora, Colorado, USA
²Queen's University, Department of Medicine, Kingston, Ontario, Canada
³Paris-Sud University, Maria Lannelongu Hospital, Department of Pathology, Le Plessis-Robinson, France
⁴Lerner Research Institute and Respiratory Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA
⁵INSERM UMR 999, LABEX Lermit, Paris-Sud Medical School and Maria Lannelongu Hospital, Kremlin-Bicêtre, France
⁶Faculty of Medicine, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada
⁷Stanford University School of Medicine, Cardiovascular Institute and Department of Pediatrics, Vera Moulton Wall Center for Pulmonary Vascular Disease at Stanford, California, USA
⁸University of Giessen and Marburg Lung Center, Cardiopulmonary System (Excellence Cluster) German Lung Center, Giessen, Germany
⁹University of Colorado School of Medicine, Department of Pediatrics, Cardiovascular Pulmonary Laboratory, Aurora, Colorado, USA
¹⁰Cambridge University, Faculty of Medicine, Department of Medicine, Cambridge, England

Knowledge of the pathobiology of pulmonary hypertension (PH) continues to accelerate. However, fundamental gaps remain in our understanding of the underlying pathological changes in pulmonary arteries and veins in the different forms of this syndrome. Although PH primarily affects the arteries, venous disease is increasingly recognized as an important entity. Moreover, prognosis in PH is determined largely by the status of the right ventricle, rather than the levels of pulmonary artery pressures. It is increasingly clear that although vasospasm plays a role, PH is an obstructive lung panvasculopathy. Disordered metabolism and mitochondrial structure, inflammation, and dysregulation of growth factors lead to a proliferative, apoptosis-resistant state. These abnormalities may be acquired, genetically mediated as a result of mutations in bone morphogenetic protein receptor-2 or activin-like kinase-1, or epigenetically inherited (as a result of epigenetic silencing of genes such as superoxide dismutase-2). There is a pressing need to better understand how the pathobiology leads to severe disease in some patients versus mild PH in others. Recent recognition of a potential role of acquired abnormalities of mitochondrial metabolism in the right ventricular myocytes and pulmonary vascular cells suggests new therapeutic approaches, diagnostic modalities, and biomarkers. Finally, dissection of the role of pulmonary inflammation in the initiation and promotion of PH has revealed a complex yet fascinating interplay with pulmonary vascular remodeling, promising to lead to novel therapeutics and diagnostics. Emerging concepts are also relevant to the pathobiology of PH, including a role for bone marrow and circulating progenitor cells and microribonucleic acids. Continued interest in the interface of the genetic basis of PH and cellular and molecular pathogenetic links should further expand our understanding of the disease. (J Am Coll Cardiol 2013;62: D4–12) ª 2013 by the American College of Cardiology Foundation.

Keywords:

Rubin M. Tuder, Stephen L. Archer, Peter Dorfmüller, Serpil C. Erzurum, Christophe Guignabert, Evangelos Michelakis, Marlene Rabinovitch, Ralph Schermuly, Kurt R. Stenmark, Nicholas W. Morrell. Relevant issues in the pathology and pathobiology of pulmonary hypertension. . 2014; 42(1): 5-16

Sorumlu Yazar: Rubin M. Tuder, United States