Pulmoner arter hipertansiyonun genetik ve genomikleri
Florent Soubrier1, Wendy K. Chung2, Rajiv Machado3, Ekkehard Grünig4, Micheala Aldred5, Mark Geraci6, James E. Loyd7, C. Gregory Elliott8, Richard C. Trembath9, John H. Newman7, Marc Humbert101Pitié-Salpêtrière Genetik Bölümü, Paris Hastaneleri Halk Sağlığı Sistemi (APHP), Pierre et Marie Curie Paris 06 (UPMC) Üniversitesi, Unité Mixte de Recherche en Sante (UMRS) 956 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Kardiyometabolizma ve Beslenme Enstitüsü, Paris, Fransa2Columbia Üniversitesi Tıp Merkezi, Çocuk Sağlığı ve Tıp Bölümü, New York, ABD
3Lincoln Üniversitesi, Hayat Bilimleri Okulu, Lincoln, İngiltere
4Heidelberg Üniversite Hastanesi, Pulmoner Hipertansiyon Merkezi, Heidelberg, Almanya
5Genomik Tıp Enstitüsü, Cleveland Kliniği, Cleveland, Ohio, ABD
6Kolorado Denver Üniversitesi, Pulmoner Bilimler ve Yoğun Bakım Bölümü, Aurora, Kolorado
7Vanderbilt Üniversitesi Kuzey Tıp Merkezi, Pulmoner Hipertansiyon Merkezi, Alerji, Pulmoner ve Yoğun Bakım Bölümü, Nashville, Tennessee, ABD
8Utah Üniversitesi, Intermountain Tıp Merkezi, Salt Lake City, Utah, ABD
9Kings Koleji Genetik ve Moleküler Tıp Bölümü, Londra, İngiltere
10Centre de Référence de l’Hypertension Pulmonaire Sévère, Service de Pneumologie, Hôpital de Bicêtre, APHP, Le Kremlin Bicêtre, Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre; Département Hospitalo-Universitaire (DHU) thorax Innovation, AP-HP, Le Kremlin Bicêtre; UMRS 999, INSERM, Université Paris-Sud, LabEx LERMIT, Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, Fransa
Pulmoner arteriyel hipertansiyonun (PAH) kalıtsal yatkınlığı alanında geçtiğimizde dekatta majör bulgular elde edilmiştir. Bunların arasında, majör yatkınlık oluşturan gen olarak kemik morfogenetik protein reseptörü tip 2’nin (BMPR2) ve PAH herediter hemorajik telenjektazi ile ilişkili olduğunda majör gen olarak aktivin A reseptör tip-II benzeri kinaz-1’in (ACVRL1, ALK1 olarak da bilinir) tanımlanmasıdır. Ailesel PAH’da bilinen genler için mutasyonun tespiti yaklaşık %75’dir, ancak bu genlerin dikkatli bir incelemesinden sonra dahi olan mutasyon açığı halen açıklanamamıştır. PAH’a yatkınlık oluşturan ek genetik varyantların tanımlanması için, araştırmacılar bu makalede anlatılacak olan diğer genleri tanımlayabilmek için yeni nesil sekanslamanın gücünden yararlanmaktadır. İlave olarak, PAH için yaygın genetik yatkınlık faktörleri genom çapında ilişki çalışmaları ile tanımlanabilir ve bu makalede detaylandırılmıştır. Farklı ülkelerde PAH hastalarının geniş kayıt çalışmalarına dayanan ailelerin dikatli araştırılması ve rutin genetik tanı ile kolaylaştırılmış çalışmalar düzenlenmektedir. Bu uzunlamasına veya kesitsel çalışmalar mutasyon taşıyıcılarında PAH’ın klinik özelliklerinin doğru bir şekilde tanımlanmasına izin verecektir. Moleküler genetik tanının yapılabilirliği majör predispozan genin aileler arasında oldukça farklı penetrans gösterebileceği hesaba katılarak ciddi bir hastalık için danışmanlık verilmesi dahil hasta bakımında yeni bir alanın açılmasına yol açmıştır. Hastalığın gelişimine yol açan mekanizmaların kavranması için moleküler bilgiler PAH’da etkilenmiş dokuların özellikle pulmoner vasküler dokular ve hücrelerin genomik çalışmaları ile elde edilebilir. Yüksek verimli genomik teknikler, yeni nesil sekanslama temelinde, ribonükleik asitlerin, mikro-ribonükleik asitler dahil örneklerin doğru kantitatif analizine izin verir ve deoksiribonükleik asit metilasyonu, histon metilasyonu ve asetilasyonu veya transkripsiyon faktörü bağlanması dahil epigenetik veya düzenletici mekanizmaların genom çapında araştırılmasına müsaade etmektedir. (J Am Coll Cardiol 2013;62: D13–21) ª 2013 by the American College of Cardiology Foundation.
Anahtar Kelimeler: BMPR2, genetik, genomik, pulmoner hipertansiyonGenetics and genomics of pulmonary arterial hypertension
Florent Soubrier1, Wendy K. Chung2, Rajiv Machado3, Ekkehard Grünig4, Micheala Aldred5, Mark Geraci6, James E. Loyd7, C. Gregory Elliott8, Richard C. Trembath9, John H. Newman7, Marc Humbert101Pitié-Salpêtrière Genetics Department, Paris Hospitals Public Health System (APHP), Pierre et Marie Curie in Paris 06 (UPMC) University, Unité Mixte de Recherche en Santa (IFRS) 956 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Kardiyometaboliz and Nutrition Institute, Paris, France2Columbia University Medical Center, Department of Pediatrics and Medicine, New York, USA
3Lincoln University, School of Life Sciences, Lincoln, England
4Heidelberg University Hospital, Pulmonary Hypertension Center, Heidelberg, Germany
5Genomic Medicine Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA
6University of Colorado Denver, Pulmonary Sciences and Critical Care Department, Aurora, Colorado
7Vanderbilt University Medical Center North, Pulmonary Hypertension Center, Allergy, Pulmonary and Critical Care Division, Nashville, Tennessee, USA
8University of Utah, Intermountain Medical Center in Salt Lake City, Utah, USA
9Department of Genetics and Molecular Medicine, King's College, London, England
10Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonair the Sévère, Service de Pneumologi the Hôpital de Bicêtre, APHP, Le Kremlin Bicêtre, Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre; Département Hospitalo-Universitaire (DHI) thorax Innovation, AP-HP, Le Kremlin Bicêtre; IFRS 999, INSERM, Université Paris-Sud, LABEX Lermit, Lannelongu the Centre Chirurgical Marie, Le Plessis Robinson, France
Major discoveries have been obtained within the last decade in the field of hereditary predisposition to pulmonary arterial hypertension (PAH). Among them, the identification of bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2) as the major predisposing gene and activin A receptor type II-like kinase-1 (ACVRL1, also known as ALK1) as the major gene when PAH is associated with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Themutation detection rate for the known genes is approximately 75% in familial PAH, but the mutation shortfall remains unexplained even after careful molecular investigation of these genes. To identify additional genetic variants predisposing to PAH, investigators harnessed the power of next-generation sequencing to successfully identify additional genes that will be described in this report. Furthermore, common genetic predisposing factors for PAH can be identified by genome-wide association studies and are detailed in this paper. The careful study of families and routine genetic diagnosis facilitated natural history studies based on large registries of PAH patients to be set up in different countries. These longitudinal or cross-sectional studies permitted the clinical characterization of PAH in mutation carriers to be accurately described. The availability of molecular genetic diagnosis has openedup anewfield for patient care, including genetic counseling for a severe disease, taking into account that the major predisposing gene has a highly variable penetrance between families. Molecular information can be drawn from the genomic study of affected tissues in PAH, in particular, pulmonary vascular tissues and cells, to gain insight into the mechanisms leading to the development of the disease. High-throughput genomic techniques, on the basis of next-generation sequencing,nowallow the accurate quantification and analysis of ribonucleic acid, species, including micro-ribonucleic acids, and allow for a genome-wide investigation of epigenetic or regulatory mechanisms, which include deoxyribonucleic acid methylation, histone methylation, and acetylation, or transcription factor binding. (J Am Coll Cardiol 2013;62: D13–21) ª 2013 by the American College of Cardiology Foundation.
Keywords: BMPR2, genetics, genomic, pulmonary hypertensionSorumlu Yazar: Florent Soubrier, France
| ARAÇLAR |
 Tam Metin PDF Yazdır Alıntıyı İndir RIS EndNote BibTex Medlars Procite Reference Manager E-Postala Paylaş Yazara e-posta gönder
Benzer makaleler Google Scholar |