Doksorubisin ile Oluşturulmuş Deneysel Kardiyotoksisite ve Kardiyotoksisite Üzerine Pentoksifilin Etkisi
Figen NARİN1, Ferunda DEMİR2, Hülya AKGÜN3, Ali BAYKAN2, Kazım ÜZÜM2, Sibel KUZUGÜDEN1, Esat KÖKLÜ21Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, Kayseri2Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatri Anabilim Dalı, Kayseri
3Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, Kayseri
4Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatri Anabilim Dalı, Kayseri
5Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatri Anabilim Dalı, Kayseri
6Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, Kayseri
7Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatri Anabilim Dalı, Kayseri
Etkin bir antitümör ajan olan doksorubisinin kardiyotoksik yan etkisi, ilacın terapötik kullanımını kısıtlamakta, kardiyotoksisitenin belirlenmesi ve önlenmesi önem kazanmaktadır. Kardiyotoksisitenin patogenezinden ağırlıklı olarak serbest radikallerde ve lipid peroksidasyon ürünlerinde artış, antioksidan enzimlerde azalma sorumlu tutulmaktadır. Çalışmada doksorubisine bağlı kardiyotoksisitenin patogenezinin ve bunun üzerine pentoksifilinin etkisinin araştırılması amaçlandı. Çalışma üç grupta planlandı. Birinci grup (n:10) genç tavşanlara, 15 günlük süre içerisinde, 6 eşit dozda (kümülatif doz 15mg/kg) intraperitoneal doksorubisin, ikinci grup (n:10) doksorubisinden 24 saat önce başlanarak ve doksorubisin son dozundan 7 gün sonrasına kadar devam etmek üzere ve pentoksifilin (40 mg/kg/gün intraperitoneal) verilerek oluşturuldu. Üçüncü grup ise kontrol grubu (n:7) olarak planlandı. Kardiyotoksisitenin patogenezindeki etkinliklerinin belirlenmesi amacıyla miyokard ve plazma glutatyon peroksidaz (GSH-Px), süperoksit dismutaz (SOD), malondialdehit (MDA) ve miyokardiyal nitrik oksit (NO) düzeyleri ile kardiyotoksisite tanısındaki etkinliklerinin belirlenmesi amacıyla serum troponin I (Tn I) ve kreatin kinaz MB (CKMB) düzeyleri çalışıldı. Histopatolojik olarak miyokardiyal hücre hasarının gelişip gelişmediği araştırıldı. Doksorubisin verilen genç tavşanlarda histopatolojik olarak ağır kardiyomiyopati geliştiği; miyokardiyal GSH-Px'in (2.4 mU/µg) azaldığı, MDA (0.056nmol/µg) ve NO (0.13 µmol-3/µg) düzeylerinin yükseldiği saptandı. Doksorubisinle birlikte pentoksifilin verilen grupta ise miyokardiyal GSH-Px (5.6 mU/µg), SOD'ın (5.56 U/µg) yükselip, NO (0.08 µmol-3/µg) düzeylerini azaldığı histopatolojik olarak pentoksifilinin ağır kardiyomiyopatiyi önlediği saptandı. Gruplar arasında plazma GSH-Px, SOD ve MDA düzeyleri açısından fark bulunmadı. Serum troponin I (Tn I) (2.4 ngr/mL) ve kreatin kinaz MB (CKMB) (4123 U/mL) düzeylerinin, sadece ağır kardiyotoksisite gelişen grupta arttığı, antioksidan verilen grupta değişmediği tesbit edildi. Sonuç olarak doksorubisine bağlı kardiyotoksisitenin patogenezinde miyokardiyal antioksidan enzimlerde azalma, serbest radikallerde ve lipid peroksidasyon ürünlerinde artmanın rol oynayabileceği tesbit edilmiş ve pentoksifilinin doksorubisine bağlı ağır kardiyotoksisiteyi önleyebileceği gösterilmiştir. Ayrıca sonuçlar serum troponin I ve kreatin kinaz MB düzeylerinin, ağır kardiyotoksisitesinin tanısında kullanılabileceğini göstermektedir. (Türk Kardiyol Dern Arş 2004; 32: 279-287)
Anahtar Kelimeler: Doksorubisin, kardiyotoksisite, glutatyon peroksidaz, superoksit dismutaz, nitrik oksit, malondialdehit, pentoksifilinDoxorubicin-Induced Experimental Cardiotoxicity and Effect of Pentoxphylline on Cardiotoxicity
Figen NARİN1, Ferunda DEMİR2, Hülya AKGÜN3, Ali BAYKAN2, Kazım ÜZÜM2, Sibel KUZUGÜDEN1, Esat KÖKLÜ212
3
4
5
6
7
Doxorubicin, a widely used antineoplastic agent in clinical practice, has a serious side effect, as cardiotoxicity. Due to the risk of life-threatening cardiotoxicity which limits doxorubicin's therapeutic potential, diagnosis and prevention of doxorubicin-induced cardiotoxicity becomes essential. Free radicals, lipid peroxidation and antioxidant enzymes are suggested to be involved mainly in doxorubicin-induced cardiotoxicity pathogenesis. Aim of this study was the investigation of pathogenesis of doxorubicine induced cardiotoxicity and the effect of the pentoxphylline on this subject. The study was designed on three groups: the first group (n=10 young rabbit) who took 6 daily doses of intraperitoneal doxorubicine (cumulative dose 15mg/kg) for 15 days. The second group (n=10 young rabbit) who received pentoxifylline (40 mg/kg/day intraperitoneal) 24 hours before intraperitoneal doxorubicine and continued 7 days after the last dose of doxorubicine. The third group was a control group (n=7). We measured myocardial and plasma glutathione peroxidase (GSH-Px), superoxide dismutase (SOD), and malondialdehyte (MDA) activities and myocardial nitric oxide (NO) activity in our rabbit model. Serum troponin I (Tn I) and creatine kinase MB (CKMB) values were tested for the assessment of cardiotoxicity. Our results suggested that doxorubicin formed severe cardiotoxicity in young rabbits with 15 mg/kg cumulative doses with markedly decreased myocardial GSH-Px (2.4 mU/µg) and increased MDA (0.056nmol/µg) and NO (0.13 µmol-3/µg) values. Pentoxphylline reduced doxorubicin-induced cardiotoxicity by increasing myocardial GSH-Px (5.6 mU/µg), SOD (5.56 U/µg) activities and decreasing myocardial NO (0.08 µmol-3/µg) activities. Although serum Tn I (2.4 ngr/mL in the first group) and CKMB (4123 U/mL in the first group) levels had diagnostic values, any change in plasma GSH-Px, SOD and MDA activities was determined in assessing doxorubicin-induced cardiotoxicity. In conclusion, decreased antioxidant enzyme levels, increased free radicals and lipid peroxidation play major role in the pathogenesis of doxorubicin-induced cardiotoxicity and pentoxphylline is an effective antioxidant in reducing doxorubicin-induced cardiotoxicity. (Türk Kardiyol Dern Arş 2004; 32: 279-287)
Keywords: Doxorubicin, cardiotoxicity, nitric oxide, glutathione peroxidase, superoxide dismutase, malondialdehyte, pentoxphylline| ARAÇLAR |
 Tam Metin PDF Yazdır Alıntıyı İndir RIS EndNote BibTex Medlars Procite Reference Manager E-Postala Paylaş Benzer makaleler Google Scholar |