Mutation Analysis of the FOXL2 and BMP15 Genes in Patients with Premature Ovarian Insufficiency
Mehmet Burak Mutlu1, Vehap Topçu2, Şerife Esra Çetinkaya3, Yaprak Üstün4, Abdullatif Bakır5, Cem Somer Atabekoğlu3, Hatice Ilgın Ruhi6, Halil Gürhan Karabulut61Detagen Genetic Diseases Evaluation Center, Kayseri, Türkiye2Acıbadem Labgen Genetic Diagnosis Center, İstanbul, Türkiye
3Faculty of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Ankara University, Ankara, Türkiye
4Department of Obstetrics and Gynecology, Etlik Zübeyde Hanım Women
5Medical Genetics Clinic, Ankara Etlik City Hospital, Ankara, Türkiye
6Faculty of Medicine, Department of Medical Genetics, Ankara University, Ankara, Türkiye
Objective: Premature ovarian insufficiency (POI) is defined by irregular menstrual cycles or amenorrhea before age 40 with elevated follicle-stimulating hormone (FSH) levels. We evaluated FOXL2 and BMP15 variants in Turkish women with POI and assessed the distribution of the BMP15 promoter variant c.-9C>G in a case-control setting.
Materials and Methods: 75 women younger than 40 years with hypergonadotropic hypogonadism, primary/secondary amenorrhea, serum FSH ≥25 IU/L on two occasions at least four weeks apart, a normal 46,XX karyotype, and negative FMR1 CGG repeat testing were included. Women with prior ovarian surgery, pelvic chemotherapy/radiotherapy, or endocrine or autoimmune disease were excluded. FOXL2 and BMP15 coding regions and intron-exon junctions were analyzed by Sanger sequencing. BMP15 c.-9C>G genotype frequencies were compared with 80 ethnically matched controls with normal ovarian function. Genotype-specific analyses compared CG versus CC using Fisher’s exact test, with odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs).
Results: No pathogenic POI-associated variants were detected in FOXL2 or BMP15. The BMP15 c.-9C>G variant was identified in 34/75 patients; it occurred alone in 21, with c.308A>G in 12, and with c.352G>A in 1 patient. In the case-control comparison, the CG genotype was more frequent in POI than in controls (34/75, 45.3% vs 15/80, 18.8%) and was associated with increased POI risk (OR=3.59, 95% CI 1.74-7.40; p=0.0005).
Conclusion: No pathogenic BMP15 or FOXL2 variant was identified. The BMP15 c.-9C>G variant may be associated with susceptibility to POI in this Turkish cohort, but this finding requires confirmation in larger, unrelated, well-matched populations and functional studies.
Prematür Over Yetmezliği Olan Hastalarda FOXL2 ve BMP15 Genlerinin Mutasyon Analizi
Mehmet Burak Mutlu1, Vehap Topçu2, Şerife Esra Çetinkaya3, Yaprak Üstün4, Abdullatif Bakır5, Cem Somer Atabekoğlu3, Hatice Ilgın Ruhi6, Halil Gürhan Karabulut61Detagen Genetik Hastalıklar Değerlendirme Merkezi, Kayseri, Türkiye2Acıbadem Labgen Genetik Tanı Merkezi, İstanbul, Türkiye
3Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
4Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Bölümü, Ankara, Türkiye
5Ankara Etlik Şehir Hastanesi, Tıbbi Genetik Kliniği, Ankara, Türkiye
6Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
Amaç: Prematür over yetersizliği (POY), 40 yaşından önce düzensiz menstrüel sikluslar veya amenore ile birlikte yüksek folikül stimülan hormon (FSH) düzeyleri ile tanımlanır. Bu çalışmada, POY tanılı Türk kadınlarda FOXL2 ve BMP15 varyantları değerlendirildi ve BMP15 promotör varyantı c.-9C>G’nin dağılımı olgu-kontrol düzeninde araştırıldı.
Gereç ve Yöntem: Hipergonadotropik hipogonadizm, primer/sekonder amenore, en az dört hafta arayla yapılan iki ölçümde serum FSH düzeyinin ≥25 IU/L olması, normal 46,XX karyotip ve negatif FMR1 CGG tekrar testi bulunan 40 yaş altındaki 75 kadın çalışmaya dahil edildi. Daha önce over cerrahisi geçirmiş, pelvik kemoterapi/radyoterapi almış veya endokrin ya da otoimmün hastalığı bulunan kadınlar dışlandı. FOXL2 ve BMP15 genlerinin kodlayan bölgeleri ile intron-ekzon sınırları Sanger dizileme yöntemiyle analiz edildi. BMP15 c.-9C>G genotip frekansları, normal over fonksiyonuna sahip etnik olarak eşleştirilmiş 80 kontrol ile karşılaştırıldı. Genotipe özgü analizlerde CG genotipi, CC genotipi ile Fisher’s exact testi kullanılarak karşılaştırıldı; olasılık oranı (OR) ve %95 güven aralıkları (GA) hesaplandı.
Bulgular: FOXL2 veya BMP15 genlerinde POY ile ilişkili patojenik varyant saptanmadı. BMP15 c.-9C>G varyantı 34/75 hastada belirlendi; bu varyant 21 hastada tek başına, 12 hastada c.308A>G ile birlikte ve 1 hastada c.352G>A ile birlikte bulundu. Olgu-kontrol karşılaştırmasında, CG genotipi POY grubunda kontrollere göre daha sık bulundu (34/75, %45,3; 15/80, %18,8) ve artmış POY riski ile ilişkiliydi (OR=3,59; %95 GA 1,74-7,40; p=0,0005).
Sonuç: BMP15 veya FOXL2 genlerinde patojenik varyant saptanmadı. BMP15 c.-9C>G varyantı bu Türk kohortunda POY yatkınlığı ile ilişkili olabilir; ancak bu bulgunun daha büyük, akraba olmayan, iyi eşleştirilmiş popülasyonlarda ve fonksiyonel çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir.
Corresponding Author: Mehmet Burak Mutlu, Türkiye
| TOOLS |
 Print Download citation RIS EndNote BibTex Medlars Procite Reference Manager Share with email Share Send email to author
Similar articles Google Scholar |